泌尿系统肿瘤内科治疗新进展

2010-07-28 09:48

 

 正如2010年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会的主题——“创新提升质量”,近年来肿瘤领域研究的创新,推动了临床治疗质量的提高。在今年ASCO年会上,除肾癌外,其他泌尿系统肿瘤如前列腺癌和尿路上皮癌的内科治疗方面也有不少新的进展值得关注。 

  ·目前靶向药物多单药用于转移性肾细胞癌的一线治疗,在本届ASCO年会上的多项靶向药物联合研究中,不乏亮点之处 
  ·靶向药物之间的联合,因疗效和安全性尚未得到确切证实,其相关探索之路仍将继续 
  ·虽然研究显示靶向药物与细胞因子的联合具有一定的治疗前景,但仍须得到大样本临床研究的进一步证实 
  ·靶向药物治疗相关的充血性心力衰竭和心脏损害应引起重视 
  ·研究提示,肾癌相关基因分析可能具有预后预测价值 
  ·细胞因子治疗的新研究结果与既往结论有所差异,值得重视 
  晚期肾癌  
  靶向药物联合研究 
  靶向+靶向 探索之路仍将继续 
  Temsirolimus(细胞周期抑制剂-779)与贝伐珠单抗用于转移性肾癌一线治疗Ⅰ期研究已观察到了确切疗效。在本届ASCO大会上,探讨这种联合的Ⅱ期研究入组了171例转移性肾癌患者,按照2:1:1的比例将其随机分为temsirolimus+贝伐珠单抗组、单药舒尼替尼组、贝伐珠单抗+干扰素组。中位随访14.7个月的结果显示,三组48周无进展生存(PFS)率分别为30.7%、40.5%和65.9%,中位PFS期分别为8.2个月、8.2个月和16.8个月,有效率分别为27.3%、23.8%和39.0%,疗效持续的中位时间分别为20.5周、36.0周和25.9周。可见,temsirolimus与贝伐珠单抗并无协同效应。同时,temsirolimus+贝伐珠单抗组有50%的患者在48周内因毒性而停止治疗,须引起注意。 
  此外,虽然表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂单药的有效率低,但有研究发现其与血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂的联合有望克服其耐药。在本次会议上,一项Ⅱ期研究入组了37例未接受过舒尼替尼与厄洛替尼治疗的进展期肾癌患者,其中12%接受过索拉非尼治疗。结果显示,厄洛替尼的加入未能显著提高舒尼替尼的疗效:8个月PFS率为39%,中位PFS期为5.8个月,部分缓解(PR)率为22%,疾病稳定(SD)率和疾病进展(PD)率分别为62%和16%。患者主要不良反应为腹泻(95%)、皮疹(92%)、疲乏(81%)和味觉异常(78%)。 
  靶向+细胞因子 仍须行进一步验证 
  一项Ⅱ期研究的亚组分析共入组了128例转移性肾癌患者,随机给予索拉非尼联合白细胞介素2(IL-2)或单药索拉非尼治疗。结果显示,索拉非尼联合IL-2组的中位PFS期为33周,索拉非尼组为28周,无显著差异。两组的1年PFS率分别为31.6%与28.9%。对于预后良好者,联合治疗的中位PFS期和1年PFS率分别为49周和47.4%,单药治疗则分别为41周与32.1%。对联合组进行亚组分析发现,大、小剂量IL-2组的中位PFS期分别为44.5周和31.0周,1年PFS率分别为45.0%和25.1%。患者对大部分不良反应可耐受。 
  目前对于转移性肾癌的一线治疗,美国国立综合癌症网络(NCCN)指南仍对部分患者推荐大剂量IL-2治疗。会上,细胞因子协作组的一项贝伐珠单抗+大剂量IL-2一线治疗转移性肾癌的Ⅱ期研究,共入组了51例患者。结果显示,完全缓解(CR)率为8%,PR率为20%,SD率为42%,中位PFS期为9.0个月,2年PFS率为15%。 
  可见,贝伐珠单抗的加入改善了接受大剂量IL-2治疗者的PFS,但考虑到能接受大剂量IL-2的患者仍有一定的局限性,该研究结果仍须扩大人群来进行进一步的验证。 
  靶向药物的安全性 
  一项评价超过4600例转移性肾癌患者服用索拉非尼后安全性的研究显示,在观察的12个月内,药物相关不良反应(如手足皮肤反应、皮疹、腹泻、高血压等)的发生率稳定,且3/4级药物相关不良反应的发生率随着时间延长而逐渐降低。另一项对超过700例接受索拉非尼治疗12~42个月患者的安全性分析结果与上述结论类似,对于接受短期、长期索拉非尼治疗者,药物相关副作用为轻中度,且患者可耐受。 
  针对靶向药物引起的充血性心力衰竭,研究者通过收集贝伐珠单抗、舒尼替尼、索拉非尼和帕唑帕尼的Ⅱ/Ⅲ期研究数据(11项,共6586例患者)进行了分析。结果并未发现患者发生帕唑帕尼和索拉非尼治疗相关充血性心力衰竭,但贝伐珠单抗和舒尼替尼的3/4级充血性心力衰竭总发生率为1.8%。根据药物类型或肿瘤进行分层分析发现,接受舒尼替尼治疗者发生3/4级充血性心力衰竭的风险比(HR)大于贝伐珠单抗(3.04对1.72),乳腺癌患者的HR大于非乳腺癌患者(3.33对1.46),但均无显著差异。这是迄今为止首项研究发现贝伐珠单抗和舒尼替尼治疗与充血性心力衰竭发生危险增大相关。对于靶向药物引起的心脏损害,研究者通过对26例接受舒尼替尼治疗者进行B型钠尿肽前体(pro-BNP)检测发现,其可作为心脏毒性的筛查评价指标:1000 pg/ml可作为心脏临床损害的判断值。 
  预测指标 
  一项多因素分析发现,有16个基因与无复发间隔(RFI)时间明确相关(HR为0.68~0.80),包括新生血管生成相关基因(EMCN和NOS3)和免疫相关基因(CCL5和CXCL9)的表达增加与低危患者的复发相关。这是目前关于透明细胞癌的最大型基因预测相关研究。 
  另一项研究通过对370例接受帕唑帕尼治疗者进行分析发现,帕唑帕尼的疗效与IL-8、缺氧诱导因子(HIF)1A、VEGFA和VEGF受体2(VEGFR2)基因的变异和多态性有关。此外,一项多因素分析显示,舒尼替尼的药物转运体ABCB1和ABCG2的多态性与转移性肾癌患者PFS和总生存(OS)相关。 
  另外,对215例肾癌患者血浆细胞因子和血管生成因子[包括肝细胞生长因子(HGF)、IL-6、IL-8、E-选择素和VEGF]与帕唑帕尼疗效、肿瘤负荷关系的多平台分析一致显示,基线HGF和IL-6的低表达预示肿瘤缩小更明显,E-选择素的升高及IL-6、HGF的降低与较长的PFS期相关,IL-6、IL-8的升高与肿瘤负荷相关。因此,以上因子似乎是可用以评估患者是否能从帕唑帕尼治疗获益的可行办法。 
  细胞因子治疗 
  对于细胞因子治疗,过去人们一直认为,大剂量IL-2治疗转移性肾癌的有效率为14%左右,仅有少部分患者可获得持续缓解,而且碳酸酐酶Ⅸ(CAⅨ)的表达可预测患者接受大剂量IL-2的疗效。今年ASCO大会报告了一项由细胞因子协作组开展的大剂量IL-2一线治疗转移性肾细胞癌的多中心前瞻性临床研究。该研究自2007年11月至2009年7月共入组120例初治转移性肾细胞癌患者。结果显示,有效率为28%(CR率为6%,PR率为22%),显著高于既往研究的结果(14%),SD率为12%,中位PFS期为4.2个月,而患者疗效与纪念斯隆-凯特林癌症中心(MSKCC)评分、CAⅨ等无明确相关性。上述结果都与既往结论有一定的差异性,值得重视。
  晚期前列腺癌 
  去势治疗失败前列腺癌 
  在本届美国临床肿瘤学会(ASCO)大会上,Ⅲ期前瞻性研究(ASCENT2)入组了953例进展性去势治疗失败的前列腺癌患者,将其分为大剂量骨化三醇(45 μg)+多西他赛治疗组与泼尼松+多西他赛对照组。结果显示,治疗组总生存(OS)显著劣于对照组(16.8个月对19.9个月,校正后P值为0.019),Ⅱ期研究所获得的生存益处没有在此得到验证。多变量分析也显示,患者生存和疾病相关死亡与治疗选择有关。此外,治疗组与对照组的严重事件发生情况没有显著差异。 
  局部进展期前列腺癌 
  放疗在局部进展期前列腺癌治疗中的地位尚不明确。在本届年会上,研究者公布了一项将放疗联合内分泌治疗与单独内分泌治疗进行比较的Ⅲ期临床研究的结果。研究纳入1205例病理分期为T3/4,或T2但前列腺特异性抗原(PSA)>40 μg/L,或T2但PSA>20 μg/L且格里森(Gleason)评分≥8的患者,将其随机分为雄激素去势治疗(ADT)联合放疗[前列腺±精囊(65~69 Gy),±盆腔淋巴结(45 Gy)]组与单独ADT组。结果显示,联合放疗可显著提高7年OS率和7年疾病特异性生存率(74%对66%,HR=0.77,P=0.0331;90%对79%,HR=0.57,P=0.001)。两组的迟发性毒性无显著差异。因此,对于局部进展期高危前列腺癌,ADT+放疗有望成为标准治疗。 
  局部浸润性膀胱癌 
  局部浸润性膀胱癌的标准治疗为膀胱切除术,但其术后仍可能发生远处转移,这可能是由于最初手术后即存在微小转移灶。 
  目前研究已证实,以顺铂为主的化疗作为新辅助治疗及转移后的治疗有效,但其在辅助治疗中的作用尚有争议。本届大会公布的西班牙泌尿生殖肿瘤组99/01研究探讨了以顺铂为主的辅助化疗在局部浸润性膀胱癌治疗中的作用。 
  该多中心Ⅲ期随机研究入组了142例术后8周内、病理分期为T3/4或淋巴结阳性、未接受过化疗或放疗的膀胱移行细胞癌患者,并根据患者体能状态(PS,0或1)及淋巴结情况(阳性或阴性)将其分为PGC方案(紫杉醇+吉西他滨+顺铂)辅助化疗组(68例)与观察组(74例)。 
  中位随访29.8个月的结果显示,辅助化疗能够显著改善高危局部浸润性膀胱癌患者术后的所有疗效指标。PGC组的死亡事件、疾病进展事件的发生率显著低于观察组,两组的死亡率分别为24%和45%,疾病进展率分别为30%和54%。多因素分析显示,调整后OS的HR为0.378,利于PGC化疗组。 
  可见,与观察组相比,以顺铂为基础的PGC方案用于局部浸润性膀胱癌的辅助治疗,在患者生存和疾病进展事件方面均占优势。因此,对于这类膀胱癌,PGC辅助化疗可能有益。 
  ■小结 
  泌尿系统肿瘤的内科治疗一直以来是我国肿瘤内科的弱项,大部分晚期患者仍主要就诊于泌尿外科,而国外如莫特(Moter)、埃斯库迭尔(Escudier)等泌尿系统肿瘤方面的“大家”,其实均是肿瘤内科医师。因此,国内肿瘤内科医师应肩负起更多的责任,与泌尿外科医师携手为我国晚期泌尿系统肿瘤患者谋取更大的益处。本届ASCO大会上关于泌尿肿瘤治疗的许多新进展,为晚期泌尿肿瘤患者的内科治疗提供了许多新的思路与方向,必定会促进我国晚期泌尿肿瘤患者内科治疗的进步。