2010 ASCO结直肠癌研究荟萃

2010-07-28 09:47

 

  中山大学附属肿瘤医院 陈功 万德森 发自美国芝加哥

  本次ASCO年会,结直肠癌治疗方面没有明显的突破,但仍然有如下一些亮点值得关注。 
  辅助化疗 
  靶向药物全军覆灭 步贝伐珠单抗之后尘,西妥昔单抗未能给结肠癌辅助化疗带来生存获益,N0147试验结果为阴性,估计这是今年ASCO关于肠癌治疗方面最令人关注的结果之一。 
  N0147试验设计与C-08很类似,只是将贝伐珠单抗换成了西妥昔单抗,联合FOLFOX,辅助治疗Ⅲ期结肠癌,研究纳入2967例患者,其中1864例为KRAS野生型(62%),本次ASCO会议报告了该部分患者的结果:首先,在辅助化疗中加入西妥昔单抗增加了治疗毒性(所有3/4度毒性发生率为71%对51%),明显降低了患者对治疗的耐受程度,随年龄增长越发明显,在单纯化疗组中,<60岁、60~69岁及>70岁三个年龄段完成化疗的比例分别为77.9%、78.9%、77.8%;而化疗+西妥昔单抗组则仅为70.2%、67.0%、51.1%。单纯化疗组的3年无病生存(DFS)率和3年总生存(OS)率均高于化疗+西妥昔单抗组,分别为75.8%对72.3%(HR1.2,P=0.22)、87.8%对83.9%(HR1.3,P=0.13)。这些结果均提示西妥昔单抗增加了Ⅲ期结肠癌辅助化疗的毒性,却不能带来生存获益,故不应用于结肠癌的辅助化疗(摘要号3507)。 
  至此,靶向药物应用于肠癌辅助化疗的两项大型试验(贝伐珠单抗的NSABP C-08和西妥昔单抗的N0147)均告失败。尽管AVANT和PETACC 8试验的结果仍未公布,但几乎可以预见,抗血管表皮生长因子受体(VEGFR)和表皮生长因子受体(EGFR)这两类靶向药物对肠癌辅助化疗的价值甚微,不应常规使用。 
  继续寻找疗效预测指标 继2009年ASCO年会报告了错配修复蛋白 (MMR)可作为5氟尿嘧啶(5-FU)辅助化疗Ⅱ期结肠癌的疗效预测指标后,寻找辅助化疗疗效预测指标、为患者进行基于生物标志物的个体化治疗成为该领域的热点。 
  作为口头交流的欧洲研究综合分析了PETACC-3和QUASAR试验数据,美国研究综合分析了NSABPC01-04试验结果,还有一些选作壁报交流的小型研究均关注于疗效预测指标的寻找。尽管找到了很多有预后价值的标志物,但真正被证实具有化疗疗效预测价值且目前能证实的,只有MMR(摘要号3504、3505,3503,3517)。 
  老年人辅助化疗的获益问题 在2009年的ASCO年会上,ACCENT及MOSAIC研究亚组分析显示,70岁以上老年患者似乎不能从奥沙利铂辅助化疗中额外获益,在医学界引发了关于老年人辅助化疗该不该应用奥沙利铂的争论。而2010年于ASCO GI大会上报告的NO 16968试验结果又提示,XELOX辅助化疗获益与年龄无关,更使这一争论陷入白热化。2010年ASCO的数篇壁报交流及讨论也在持续关注这一问题。 
  NO 16968试验亚组分析进一步证明,无论年龄<70岁或>70岁,XELOX治疗均优于FU/亚叶酸钙(LV),3年DFS率的风险比(HR)分别为0.79和0.87。而MOSAIC试验的结果显示,70岁以上老年人群从FOLFOX化疗得到的DFS获益可能小于年轻人群(HR=0.91),老年人群接受FOLFOX化疗后OS无获益的主要原因可能与复发后的处理及第二原发癌有关(摘要号3521、3522)。 
  无论如何,笔者认为,在老年人群辅助化疗中使用奥沙利铂的问题仍值得关注。如何让患者安全、顺利地完成化疗应是临床医师考量的重点。 
  晚期化疗 
  联合西妥昔单抗的化疗方案须谨慎选择 在2009年欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO)上公布的英国COIN试验结果表明,以奥沙利铂为基础的化疗(FOLFOX/XELOX)联合西妥昔单抗一线治疗mCRC未能带来生存获益,引起医学界轩然大波之后,在2010年的ASCO大会上,COIN试验继续报告了亚组分析结果,表明对于转移瘤数目<2个的患者亚组和化疗使用了FOLFOX的亚组,西妥昔单抗联合化疗能使其显著获益,HR分别为0.73和0.72;而对于化疗使用XELOX的患者,由于3/4级腹泻发生率明显增加(17%对30%),使得大部分患者须减量,这可能是疗效欠佳的部分原因。COIN试验的亚组分析再次提醒,在使用西妥昔单抗时,应谨慎选择化疗药物和方案。 
  BRAF对西妥昔单抗的疗效预测价值 关于BRAF对西妥昔单抗的疗效预测价值,研究结果一直有相互矛盾,使得美国国立综合癌症网络(NCCN)在指南中明确表示“对于BRAF的预测价值,尽管有研究表明BRAF突变者对抗EGFR治疗无效,但数据不尽一致”。本次ASCO会议上一项关于CRYSTAL和OPUS试验的荟萃分析进一步加剧了这种不一致性。该荟萃分析显示,BRAF突变与否似乎不影响西妥昔单抗疗效,而仅仅是1项重要的预后指标。BRAF突变时,应用联合靶向治疗,OS和无进展生存(PFS)的HR分别是0.62和0.67,均提示西妥昔单抗能增加抗癌疗效。 
  看来,关于在BRAF突变时能不能使用西妥昔单抗的问题,还得期待更多研究数据,尤其需要大型随机对照研究来验证。 
  射频消融联合化疗能带来生存获益 本次会议关于晚期结直肠癌治疗的一个亮点当属欧洲的EORTC40004试验(CLOCC)。该研究纳入119例晚期不可切除的、仅有肝转移的mCRC,对比单纯化疗(CT)与化疗联合肝转移瘤射频消融(RFA)的疗效,结果表明,CT+RFA组患者的PFS期为16.8个月,显著长于CT组的9.9个月(P=0.025)。 
  CLOCC研究的结果为仅有肝转移的mCRC患者治疗提供了另一种选择,让局部治疗的价值得到进一步体现,让我们重新思考该类患者的治疗策略,其结果值得进一步验证(摘要号3526)。