白血病研究进展

2010-07-28 09:45

 

 第46届美国临床肿瘤学会(ASCO)年会聚集了全球约3万多名临床肿瘤学医师和学者,其中血液学专家约4000人。本文将就慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性髓性白血病(AML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)临床治疗的研究进展作简要介绍。 

  · FCR方案为目前治疗CLL最有效的一线方案,不论是从ORR还是PFS方面,FCR方案都较单独化疗好 
  · BR方案为CLL患者的可选治疗方案,尤其对于复发CLL患者,ORR率较高 
  · Ofatumumab获准用于CLL治疗,但总体疗效并不优于FCR方案 
  · 对于成人初发ALL患者,门冬酰胺酶缺失者的OS率显著升高 
  · 对于某些处于持续完全分子生物学缓解的CML患者,可停止伊马替尼治疗 
  · INCB018424(JAK2抑制剂)治疗伴有JAK2V617F突变的sAML和CMML患者有一定疗效 
  CLL的诊断、治疗及预后评估 
  近年来,随着分子生物学的发展,一些新的分子生物学标志物可较好地预测CLL患者从诊断到进行首次化疗的时间,对CLL患者预后作准确评估进而选择不同的化疗方案。 
  诊断及预后标志物进展 
  Del17p(p53失常)检测 该指标可采用荧光染色体原位杂交(FISH)检测。阳性患者总生存(OS)期为5~8年,老年患者一般以阿仑珠单抗治疗,最近发展为以甲泼尼龙联合利妥昔单抗治疗,但由于缓解持续时间较短,建议进行造血干细胞移植治疗(也可用无关供者进行减低剂量移植)。 
  Del11q检测 该指标也可采用FISH检测。阳性患者OS率较低,治疗后缓解持续时间较短,宜采用氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗(FCR)方案或喷司他丁+环磷酰胺+利妥昔单抗(PCR)方案。 
  ZAP-70检测 该指标可采用流式细胞仪检测。ZAP-70在CD19+/CD5+细胞中均有表达,适于最初诊断预测(M0~M2期)。ZAP-70阳性预示从诊断到第一次化疗的间隔时间较短。该指标对于初始诊断预测最佳,若为阳性,则只需进行FISH检测,不再进行IgVH和CD38检测。 
  IgVH突变检测 该检测在ZAP-70阴性患者中进行。与突变者相比,未突变者疾病进展较快,从诊断到需行化疗之间约为3~5年。 
  CD38检测 在预测从诊断到第一次化疗的时间方面,CD38是一项较好的指标。但由于CD38在同一患者血液、骨髓和淋巴结中的表达可能不同,因此不能作为单独指标来应用,应与ZAP-70和IgVH突变情况相结合。 
  基因组复杂性 基因组复杂性是一项在研指标。若染色体缺失、重复、二倍体和单核苷酸多态性(SNP)突变、DNA损伤存在3项或以上,则表明基因组复杂性提高。该指标是一种较强的独立预后标志物,对于基因组复杂性提高的患者,约50%伴随有p53功能损伤。 
  CLL的临床治疗进展 
  在过去20年中,从烷化剂到核苷类似物再到单克隆抗体(化学免疫治疗),CLL的治疗发生了显著变化。FCR成为CLL的标准一线治疗方案,而BR(苯达莫司汀+利妥昔单抗)方案可作为治疗复发CLL的选择之一,患者客观缓解率(ORR)较高。 
  德国一项随机临床试验表明,与FC(氟达拉滨+环磷酰胺)方案相比,化学免疫治疗(尤其是FCR方案)可显著改善患者OS,完全缓解率(CR)由45%升高到了70%。采用FCR方案的患者微小残留病变(MRD)呈阴性,而MRD阴性者的无进展生存(PFS)期延长。 
  苯达莫司汀为一种新型烷化剂。德国一项Ⅲ期随机临床试验表明,与苯丁酸氮芥相比,苯达莫司汀可使患者CR和ORR明显提高,中位PFS期达22个月,而苯丁酸氮芥组仅为8个月。BR方案治疗复发CLL患者的ORR高达77%,用于CLL初始治疗时,ORR为91%,CR为33%,在有效性和安全性方面都较好。 
  Ofatumumab是最近被美国FDA批准的人类单克隆抗体,与利妥昔单抗分别靶向CD20的不同表位。维尔达(Wierda)等的Ⅱ期临床试验结果表明,500 mg ofatumumab联合FC治疗,患者CR为32%,1000 mg ofatumumab+FC治疗后CR为50%,尽管患者PFS率有所提高,但总体来说并未优于FCR方案。关于该药的其他研究正在进行中。 
  除此之外,还涌现出许多新药物,包括与BH-3类似的免疫调节药物、细胞周期依赖激酶抑制剂、PI3K抑制剂以及一些小的免疫调节剂。这些新药物活性机制不同,对骨髓抑制较轻,将来有望在CLL患者的治疗中作为联合药物而发挥作用。 
  老年CLL的治疗 
  CLL的发病年龄大都在70岁以上,由于老年患者自身体能状态较差,并发症增多,对化疗耐受差,故治疗方案应进行个体适合度评估和危险度评价。对于非进行性(稳定)CLL患者,要进行活性监测,并做好预防措施,防止感染和二次肿瘤的发生。 
  进行性老年CLL个体适合度评估最重要的一点就是p53的完整性。p53信号通路有缺陷的患者对常规CIT(嘌呤类似物、烷化剂和利妥昔单抗)治疗反应性较差,应实施含有阿仑珠单抗、大剂量皮质类固醇和利妥昔单抗的方案,或采用实验方案(即利用p53非依赖性药物)。 
  对于p53信号通路无缺陷的患者则采用常规CIT治疗。对于老年CLL患者,FCR方案初始治疗虽疗效好,但会导致明显的免疫抑制和骨髓毒性,年龄较大者不能耐受。对于不适于CIT方案者,可采用抗体联合治疗,如阿仑珠单抗或来那度胺+利妥昔单抗等;对于年龄较大者,苯丁酸氮芥单药治疗比较有效。 
  ALL的预后评估及靶向治疗 
  ALL的预后很差,仅30%~40%的患者能被治愈。在成人ALL中,MRD具有重要的预后意义,因此新的治疗目标即为清除MRD,主要策略为根据ALL的生物学特征进行靶向治疗,包括应用单克隆抗体、激酶抑制剂和针对基因治疗。 
  单克隆抗体 见表。
  门冬酰胺缺失 正常细胞自身可合成门冬酰胺,而ALL细胞则依赖血浆中的门冬酰胺合成蛋白质,该氨基酸缺失可抑制蛋白合成,从而使淋巴母细胞凋亡。门冬酰胺酶参与很多化疗方案,但其临床疗效尚不完全清楚。 
  韦茨勒(Wetzler)等发现,对于成人初发ALL患者,门冬酰胺酶缺失者的OS率比未缺失者高,且两者呈极显著差异。 
  PNP表达和Notch突变 这两种类型的基因突变仅存在于T细胞急性淋巴细胞性白血病(T-ALL)患者中。 
  甘地(Gandhi) 等发现,嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)缺陷和T-淋巴细胞减少相关,表明抑制PNP可用于治疗T-细胞淋巴增生性紊乱。伊索拉(Isola)等进行的Ⅰ/Ⅱ期临床试验表明,PNP抑制剂BCX-1777能降低4例进展期T-ALL患者的外周幼稚细胞计数,1例患者接近完全缓解。该药耐受性良好,无剂量限制性毒性,联合化疗有效,因此与化疗联合或可为一种有前景的治疗策略。 
  Notch受体是由配体激活的转录因子,萨利斯(Salis)等的研究结果表明,50%的初发T-ALL患者伴有Notch突变,但在B-ALL患者和缓解骨髓象中未发现该突变。 
  达CMR的CML患者伊马替尼如何停药 
  伊马替尼(IM)能显著提高CML患者生存率,然而IM应持续治疗的时间尚不清楚。关于IM治疗停药,目前已有了初步的研究结果,已经启动的STIM多中心临床试验也将予以证实。 
  法国学者在其初步临床研究中,对15例患者中位随访42个月,有9例仍处于完全分子生物学缓解(CMR)。STIM试验入组69例患者,34例患者在接受伊马替尼(IM)治疗前接受过干扰素α(INFα)治疗,35例为初治患者。中位随访时间为17个月,结果显示,在最初6个月内,37例患者出现分子生物学复发,2例患者(M7型、M18型)在6个月后复发。在随访12个月时,仍处于完全分子生物学缓解(CMR)的患者占45%(95%CI为33%~56%),有INFα治疗史者的CMR比例为44%,初治患者为46%。所有分子生物学复发患者仍对IM治疗敏感。男性患者生存率更好,且无分子生物学复发,这种趋势在索卡尔(Sokal)评分低危组患者中得以体现。与非复发组相比,停药前复发患者的外周自然杀伤细胞(NK)计数显著降低(主要是细胞毒性CD56dim细胞)。 
  该研究结果证实,在IM停药后,CMR仍能维持,特别是在男性患者和外周血NK细胞计数高的患者中。应用严格标准,是有可能对持续CMR的患者停止IM治疗的,即使是对单药治疗者也如此。 
  sAML和MPD后AML患者 INCB018424治疗有效 
  很多罹患骨髓增生性疾病(MPD)的患者都伴有JAK2基因突变,选择性JAK2抑制剂具有重要活性。 
  由MPD转化而成的急性髓性白血病(AML)患者对标准细胞毒药物化疗反应很低且预后差。既往研究已证实,很多其他恶性血液病存在Jak-Stat信号通路异常,染色体易位 
  使TEL-JAK2结构形成,从而导致信号传导蛋白和转录激活物5(STAT5)组织性激活、白细胞介素3 
  (IL-3)非依赖的细胞增殖和白血病发生。同样,致癌病毒,如人类T淋巴细胞病毒-I和阿尔贝森小鼠白血病病毒能提高Jaks激酶活性,提示有白血病发生的可能。因此,许多白血病患者的Jak-Stat信号通路异常。 
  美国M. D. 安德森癌症中心一项研究显示,JAK2抑制剂INCB018424对继发性AML(sAML)和MPD后AML有一定疗效。 
  该研究纳入18例复发难治性白血病患者,中位年龄为68岁,初发AML为9例,sAML为3例,急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)各2例,骨髓增生异常综合征(MDS)、慢性髓细胞性白血病(CML)各1例。其中,1例AML、2例sAML和3例CMML患者伴有JAK2V617F突变。患者接受INCB018424口服治疗4周,对治疗有反应或疾病稳定者持续治疗至疾病进展。中位治疗1个疗程后,2例sAML和1例CMML患者的骨髓原始细胞计数明显下降(<5%),且与脾脏缩小和临床疗效改善相关。患者耐受性良好,2例发生3级肝酶升高(不认为与药物治疗有关),1例发生3级血小板减少。结果表明,INCB018424在JAK2V617F突变的sAML和CMML患者中具有重要的抗白血病活性,该药与其他化疗药物联合的临床试验值得进行。