乳腺癌治疗新时代的反思

2010-07-28 09:42

 

 “似乎今年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上乳腺癌的新进展并不多。”这可谓是记者从中国参会医师那里听到的频率较高的一句话。对此,军事医学科学院附属医院(解放军307医院)乳腺肿瘤科江泽飞教授认为:“若仅是希望从某项研究本身得到某种治疗‘好’或‘差’的回答,而不是带着从中寻找对自己临床实践及科研设想有价值信息的目的去参会,可能真会有种失望的感觉。” 

  那么,如何利用会议上的最新信息来指导当前乳腺癌的治疗?或许江教授在专访中分享的一些领悟和体会,能为大家带来一定的启示和借鉴。 
  化疗 “精确的群体化”治疗 
  在今年ASCO年会上,S0430研究证实,在卡培他滨的基础上增加另一种口服药物环磷酰胺并未显示有显著的疗效优势。这提示在晚期乳腺癌治疗领域,基本化疗方案的地位和作用仍难以动摇。当单药或联合化疗在二线及之后治疗中的疗效差异愈发不显著时,更应注意“精打细算、合理选择”,严格把握单药与联合用药的区别,而不是盲目地一味追求联合治疗,尤其要考虑患者的耐受性,以使其接受更为合理的治疗。在本届年会上,虽然化疗药物的新进展信息有限,但这或许正是印证了化疗在乳腺癌治疗中已达到的良好平台作用。目前,对于已确定的标准化疗方案,如何在实践中更好地加以运用可能更为重要。而对于理想中的低毒、高(等)效新化疗药物,如何更有针对性地进行选择依然是研究的关键。 
  江教授认为,目前大家常用的“个体化”医疗的说法,或许并不能完全准确地表达乳腺癌领域合理选择治疗的真正含义。“这是由于目前的治疗远未达到针对每一个个体的程度,所谓的‘个体化’实际上仍是以受体表达状态为基础的‘群体化’治疗,只不过要求这种‘群体化’治疗更精确。”因此他提出,乳腺癌的治疗应是根据合理的分类,在精确诊断指导下的精确治疗。例如,卡培他滨是5-氟尿嘧啶(5-FU)的前体药物,该药在体内经胞苷脱氨酶代谢为5’-脱氧-5-氟尿苷(5’DFUR),再经胸苷酸磷酸化酶(TP酶)代谢为5-FU。因此,未来研究应针对胞苷脱氨酶和TP酶开展,以使那些低效、有高毒性者避免接受不必要的治疗。此外,有研究表明,在接受紫杉类药物治疗的患者中,人表皮生长因子受体2(HER2)高表达者较低表达者疗效更佳。还有研究显示,对于在多柔比星基础上的紫杉类药物治疗,激素受体阴性、HER2阳性者获益更大。诸如此类的例子提示我们,未来有针对性地开展精确治疗颇为重要。 
  抗HER2治疗 “新”与“老”并行 
  目前在抗HER2靶向治疗药物中,除曲妥珠单抗之外,还有拉帕替尼、T-DM1(曲妥珠单抗-微管抑制剂DM1嵌合药物)、帕妥珠单抗、来那替尼(neratinib)等。其中,在本届年会上公布的一项Ⅰb/Ⅱ期研究显示,对于局部晚期乳腺癌或转移性乳腺癌,T-DM1联合帕妥珠单抗方案的安全性、患者耐受性及初步疗效较好。这无疑为未来抗HER2治疗领域提供了更多的选择。不过,在如今这个治疗选择远多于以往的乳腺癌治疗新时代,对新治疗和新药物也不断提出了越来越高的要求。 
  此外,虽然有多项研究探讨了曲妥珠单抗在晚期患者的解救治疗、早期患者的(新)辅助治疗中的作用,但这一乳腺癌靶向治疗领域的基本药物仍面临着许多尚待解决的问题,仍有部分患者无效或疗效较低就是其中之一。因此,今后应不断开展相关研究或从现有研究的亚组分析中探索如何筛选能从中获益者,以避免不必要的无效治疗。 
  抗血管生成治疗 “希望”与“问题”同在 
  一项纳入三项研究(E2100、AVADO、RIBBON-1)的荟萃分析显示,虽然在一线化疗方案中加入抗血管内皮生长因子(VEGF)单抗可显著改善无进展生存(PFS),但总生存(OS)并未得到显著改善。对此,江教授指出,目前各种类型的药物层出不穷,由于患者接受的二线及之后治疗的复杂性,加之临床伦理学要求所致的研究被提前关闭或对照组提前进入治疗组,显著改善OS的最终目标越来越难以实现。一些近期目标如PFS等的意义也不容忽略。 
  不过,虽然抗血管生成药物在不同肿瘤类型中应用广泛,但这并非意味着该药在疾病任何阶段均有同样获益,不能将研究结论轻易推广至其他治疗阶段,应冷静思考这类药物应有的作用。另外,虽然多数抗血管生成治疗研究均围绕HER2阴性者展开,但这并不能否定HER2阳性者接受抗血管生成治疗的可能性。 
  会上,还有两项研究探讨了多靶点酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼对晚期乳腺癌的作用。结果显示,无论是探讨多西他赛+舒尼替尼对比多西他赛一线治疗HER2阴性者的SUN 1064研究,还是评估卡培他滨+舒尼替尼对比卡培他滨对既往接受过蒽环类或紫杉类药物治疗者作用的SUN 1099研究,主要终点PFS均未达到。这可能与靶向药物本身的抑制而非杀伤作用特点,以及抗血管生成药物“合作伙伴”的选择有关,但具体原因仍不清楚。 
  分类治疗 正确评估“三阴性”乳腺癌 
  目前,提起三阴性(激素受体、HER2表达均为阴性)乳腺癌,或许很多人都会想起“预后差、无合适治疗靶点、化疗疗效差”等字眼。江教授认为,三阴性乳腺癌仅是乳腺癌的一种特殊亚型,应客观对待并合理给予标准治疗,切忌“炒作”,片面认为所有三阴性乳腺癌患者均预后不良、对化疗反应差。首先,三阴性患者预后仅较激素受体阳性、HER2阴性者差,但好于激素受体阴性、HER2阳性者,且还受肿瘤大小、淋巴结侵犯等因素的影响。其次,虽三阴性乳腺癌无明确激素受体及HER2靶点,但研究表明患者仍可能从多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂及抗血管生成治疗中获益。最后,三阴性患者对化疗药物并非完全不敏感,部分患者的病理学完全缓解率甚至高于非三阴性患者。 
  “命”“运”新说? 
  目前乳腺癌领域的分类治疗多是以受体表达状态为根据进行的。针对乳腺癌这种预后相对较好的肿瘤类型,江教授又提出了另一种可能的分类法——根据患者预后及治疗反应进行分类。①“命好”:某些患者的预后本来就很好,通过手术或局部治疗手段即可达到治愈的目的,可考虑避免给予不必要的药物治疗。②“命不好但运好”:这类患者本身有预后不良因素,但对化疗、内分泌治疗或靶向治疗敏感,因此医师应特别注意通过合理的药物组合来尽可能使其治愈。③“命不好运也不太好”:部分患者可能属于预后不良、对现有传统药物也不太敏感的类型,医师更应注意避免给予不必要的无效治疗,同时努力研究开发新的治疗靶点,以为其争取尽可能大的治愈机会。