晚期结直肠癌的靶向治疗

2010-07-28 09:25

 

      在本届会议上,解放军南京八一医院秦叔逵教授和复旦大学附属肿瘤医院李进教授对两项靶向药物治疗晚期结直肠癌的研究(MACRO和COIN)进行了详细分析。 
  抗血管生成药物的维持治疗 
  MACRO研究显示,对于转移性结直肠癌,卡培他滨+奥沙利铂(XELOX)联合贝伐珠单抗一线治疗6个周期后,无论采用贝伐珠单抗单药或原方案维持治疗,患者均有一致的生存获益。 
  秦教授对该研究的重要意义,进行了如下点评:①在贝伐珠单抗联合XELOX一线治疗取得最佳疗效后,可采用贝伐珠单抗单药进行维持治疗。这样一方面可减少长期使用化疗药物带来的毒性作用,另一方面还可大大减少患者的经济花费,符合药物经济学原则。②对于晚期肿瘤患者,改善生活质量、延长生存期是首要目标。因此,如果对抗血管生成药物进行停药后,很有可能导致肿瘤“死灰复燃,卷土重来”。而继续给予维持治疗则可避免上述问题。③继去年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,培美曲塞、厄洛替尼在非小细胞肺癌(NSCLC)维持治疗中的重要意义得到阐明和肯定之后,在本届年会上,这种治疗模式在消化系统肿瘤领域也得到了拓展和证实,有望成为晚期结直肠癌的重要治疗方式。④该研究为抗肿瘤血管生成药物用于晚期结直肠癌的维持治疗提供了十分重要的高级别证据,将有望影响临床规范。因此,今后有必要围绕一线治疗达到有效或稳定后,探索采用其他药物进行维持治疗的进一步研究,以不断充实相关证据。 
  李教授针对该研究指出,在目前靶向治疗广泛应用于一线治疗的现状下,对疾病控制后维持治疗的意义还需要进一步探索: 
  ①是采用低毒的化学药物维持还是继续采用靶向药物维持,哪种方式更有优势?②是继续原有的靶向药物维持还是联合不同机制的靶向药物维持?③是继续原有的靶向药物维持还是联合低毒的化学药物维持?这些须等待DREAM-OPTIMOX3和CAIRO3研究结果公布,逐步阐明维持治疗在晚期结直肠癌治疗中的地位。 
  抗表皮生长因子受体单抗的一线治疗 
  大型临床COIN研究2009年公布的初步结果显示,以奥沙利铂为基础的化疗(FOLFOX或XELOX)联合西妥昔单抗未能给KRAS野生型患者带来生存获益。在本届ASCO年会上,课题组报告的最终研究结果提示,基线特征有0~1处转移或5-氟尿嘧啶(5-FU)治疗者可能从联合西妥昔单抗治疗中获益。 
  对于从该项研究中得到的启示和教训,秦教授总结如下:“①该研究是研究者发起的临床试验(IST),涉及200多家肿瘤中心,历时较长,入组患者总数是2445例,但本次可进行最终分析的仅1630例,提示在研究设计和质量控制等方面可能存在一些问题。②世界上许多事情不是“非白即黑”,往往可能是“黑白相嵌”,或者“部分白、部分黑”,因此,全面分析和解读就非常重要。虽然COIN研究的总体结果为阴性,但亚组分析结果还是显示了部分阳性。例如,奥沙利铂+5-FU/亚叶酸钙(FOLFOX)联合西妥昔单抗组的最佳有效率高于XELOX组(P=0.049),这可能与后者引起腹泻增加(3/4级达到30%),使大部分患者降低了剂量强度有关;同时,对于转移灶<2个且无KRAS、BRAF和NRAS突变的患者,西妥昔单抗的加入可显著改善患者无进展生存(PFS)和总生存(OS)。这些都应给我们很大的启发和思考,例如在使用西妥昔单抗时,应如何选择化疗药物和方案。目前,由本人和李教授共同担任主要研究者的亚太区FOLFOX联合西妥昔单抗治疗KRAS野生型晚期结直肠癌的国际多中心临床研究即将启动。” 
  李教授指出,COIN研究结果给我们提出的思考包括以下几方面:①KRAS基因突变状态是否仍能作为选择表皮生长因子受体(EGFR)治疗的分子标志物;②在KRAS野生型人群中,奥沙利铂与西妥昔单抗的联合应用或许并不是最佳组合;③接受持续滴注5-FU治疗的患者获益较卡培他滨治疗者明显,其可能原因是什么?COIN研究自身可能存在设计缺陷:①该研究试图回答两个不同方面的问题,即在奥沙利铂为基础的化疗中加用西妥昔单抗是否获益及间隙性化疗不劣于连续性化疗;②同一分组中采用了不同的治疗方案,XELOX或FOLFOX。 

  实际上,综合分析目前的研究可判断:①OPUS和CRYSTAL研究的荟萃分析结果显示,KRAS野生型患者接受西妥昔单抗治疗得到的PFS和OS受益明显且清晰,COIN研究结果可能不会动摇接受抗EGFR治疗的根基;②在符合接受抗EGFR单抗治疗的患者中,选择含伊立替康为主的化疗方案更符合循证医学证据;③用卡培他滨替代静脉滴注5-FU是否影响了研究结果需要进一步论证,因为在接受XELOX和西妥昔单抗治疗的患者中,3级以上的腹泻要求将卡培他滨剂量水平从1000 mg/m2降至850 mg/m2。COIN研究留给我们思考的问题还很多,需要在以后的研究中等待更多的数据来阐明和验证。