EGFR-TKI治疗晚期非小细胞肺癌的最新研究

2010-07-26 09:40

 

 TRUST研究

全组分析数据更新及亚组分析结果公布

研究数据更新

在NSCLC的二线治疗中EGFR-TKI已逐渐突显出其优势。本届ESMO大会上关于EGFR-TKI二线应用的研究较多,TRUST研究就是其中之一。

TRUST研究是一项在全球范围内开展的重要研究,也是迄今为止NSCLC研究领域中为数不多的病例数超过7000例的研究,该研究为开放标签、无对照、多中心Ⅳ期临床试验,研究纳入既往至少1次标准方案放化疗后疾病进展或不适宜放化疗的晚期NSCLC患者,给予厄洛替尼治疗(150 mg/d),直至疾病进展或出现不可耐受的毒副反应。

迄今为止,全球已有52个国家和地区的7000余名患者入组TRUST研究。本届ESMO大会上有多篇关于TRUST研究的报告,包括全组、欧洲亚组、二线治疗亚组、一线治疗老年亚组、临床特征亚组等分析结果的报告。

TRUST研究最新的报告数据显示,截至今年2月27日,共7043例患者入组。所有患者的疾病控制率(DCR)为69%,即使用厄洛替尼可使70%左右的患者临床获益。中位无进展生存期(PFS)为14.3周,1年生存率为38.6%。不良反应发生率低,患者耐受性良好。

亚组分析结果

欧洲亚组分析共纳入4002例患者,DCR为67%,中位PFS为12.3周,中位总生存期(OS)为6.7个月,1年生存率为32%。该亚组分析结果再次验证了BR. 21研究的结果,厄洛替尼治疗的欧洲患者未出现新的药物不良反应。

二线治疗亚组分析共纳入3338例患者,DCR为68%,中位PFS为14周。体能状态(PS)评分为0~1分的患者DCR为69%,PFS显著优于PS评分为2分和3分的患者(15.9周对9.7周和8.3周)。有皮疹者PFS显著优于无皮疹者(18.1周对8.1周)。

临床特征亚组分析,根据患者性别、病理类型和吸烟状态划分为6个类别,分别为男性吸烟鳞癌、男性不吸烟鳞癌、男性吸烟非鳞癌、男性不吸烟非鳞癌、女性吸烟鳞癌和女性不吸烟非鳞癌。结果显示,所有亚组的DCR均在70%左右,其中,优势人群(不吸烟非鳞癌亚组)疗效最好(其中女性和男性的DCR分别为80%和75%),PFS高达25~30周,1年生存率为50%~60%。

分子标志物分层分析

分子标志物的分层分析共纳入171例患者,根据四种分子标志(EGFR蛋白表达、基因拷贝数、基因突变及KRAS基因突变)进行亚组分析。

结果显示,与EGFR野生型患者相比,EGFR基因突变患者的OS和PFS较长[风险比(HR)分别为0.32和0.43,P值分别为0.013和0.016],有效率较高(46%对7%,P=0.00043)。而根据其他分子标志物分层的不同亚组之间,这些指标均无显著差异。有趣的是,在KRAS基因突变患者中,观察到3例部分缓解、8例疾病稳定,这与我们以往观察到的KRAS基因突变者EGFR-TKI治疗后预后不良的现象有一定反差。

研究提示,EGFR基因突变、EGFR 蛋白表达阳性及基因拷贝数增加与更好的厄洛替尼治疗效果相关,但只有EGFR基因突变与生存结果显著相关,EGFR突变患者接受厄洛替尼治疗的有效率较高。



IPASS研究

亚裔晚期患者,一线吉非替尼优于CP方案

香港中文大学威尔士亲王医院的莫树锦(Tony Mok)教授报告了IPASS(易瑞沙泛亚洲研究)结果,该研究是一项在亚洲进行的开放标签、随机对照Ⅲ期临床研究,比较了对于根据临床特征选择的亚裔晚期NSCLC患者,一线应用吉非替尼与卡铂/紫杉醇(CP方案)化疗的疗效、安全性和耐受性。研究主要终点是PFS,旨在证实一线吉非替尼不劣于卡铂联合紫杉醇治疗。

研究纳入1217例亚裔晚期NSCLC患者,所有患者之前均未接受过姑息性化疗,病理学类型均为腺癌,且为不吸烟者或已戒烟的轻度吸烟者(定义为戒烟至少15年且烟草暴露≤10年-包),WHO PS评分为0~2分。

结果显示,与CP方案化疗组相比,口服吉非替尼治疗组具有PFS优势[HR=0.74,95%可信区间(CI)0.65~0.85,P<0.0001]。根据分子标记物分层的亚组分析显示,EGFR突变患者中,吉非替尼治疗组PFS显著长于化疗组(HR=0.48,95% CI 0.36~0.64,P<0.0001),而在EGFR野生型患者中,化疗组PFS显著长于吉非替尼治疗组(HR=2.85,95%CI 2.05~3.98,P<0.0001)。而在EGFR突变状态不明的患者中,吉非替尼治疗组患者的PFS较长,与总体人群的结果一致。

吉非替尼治疗组的客观有效率高于化疗组[43.0%对32.2%,比值比(OR)为1.59,95% CI 1.25~2.01,P=0.0001],生活质量改善者比例较高[癌症治疗的功能性评估-肺癌(FACT-L)量表评分为48%对41%,试验结果指数(TOI)为46%对33%]。两组的症状改善率无差异(52%对49%,OR=1.13,95%CI 0.90~1.42)。生存资料尚不完善,初步分析显示,两种治疗者OS相似(中位OS 18.6个月对17.3个月,HR=0.91,95% CI 0.76~1.10),进一步的随访正在继续进行中。

莫树锦教授说:“在经治的亚裔晚期NSCLC患者中,吉非替尼已被证实是一种有价值的替代治疗。IPASS研究结果表明,对经选择的亚裔晚期NSCLC患者,吉非替尼一线治疗的有效率较高,患者生活质量较好,不良反应较少,可达到与化疗相似的症状改善率,是一线治疗的新典范。”



西班牙研究

EGFR突变患者,一线厄洛替尼疗效佳

大会还报告了来自西班牙的一项多中心临床研究结果,该研究自2005年4月至2007年12月纳入2312例Ⅳ期NSCLC患者,通过检测肿瘤组织中的分子生物学标志物表达,筛选出307例EGFR基因19外显子D746-750缺失和21外显子L858R突变的患者,给予厄洛替尼治疗。

结果显示,在165例可评价疗效的患者中,48例(29.1%)为男性,112例(67.9%)为不吸烟者,124例(75.2%)为腺癌。103例(62.8%)EGFR基因19外显子缺失,62例(37.6%)EGFR基因21外显子突变,89例(53.9%)为厄洛替尼一线治疗者,76例(46.1%)为二线治疗者。

165例患者中,111例患者治疗有效,其中20例完全缓解(CR),16例疾病进展(PD),治疗总有效率为73.1%。所有患者OS为24个月,其中厄洛替尼治疗有效者与治疗无效者、女性与男性、19外显子缺失者与21外显子突变者OS均有显著差异,厄洛替尼治疗有效者OS长于无效者(27个月对10个月,P <0.001)、女性长于男性(未达到对16个月,P=0.04)、19外显子缺失者长于21外显子突变者(27个月对16个月,P=0.03),这与我们既往经验一致。多变量分析显示, PS评分>2分、21外显子突变及脑转移患者预后不良。

该研究中观察到的EGFR基因19或21外显子突变率为13.3%(307/2312例,其中62.8%的患者存在19外显子缺失,而37.6%的患者存在21外显子突变),与已知的白种人EGFR突变率低于亚洲人种相一致,EGFR突变患者可从厄洛替尼治疗中显著获益。在该研究所入组病例中,PS较好、EGFR基因19外显子缺失、无脑转移的患者生存时间较长。

主要研究者西班牙加泰隆尼亚肿瘤学研究院罗塞利(Rosell)教授说:“对于EGFR突变的NSCLC患者,厄洛替尼治疗效果可比化疗提高2~3倍,化疗的中位生存期仅为11个月,PFS为5个月,治疗的有效率在20%~30%左右。这些新的生存和有效率结果引人注目,无疑是NSCLC治疗领域新的里程碑。”西班牙肺癌研究组已开展EURTAC研究,进一步探讨厄洛替尼治疗的Ⅳ期NSCLC患者中,EGFR基因突变的预后和预测价值。